תרכיבים 2017

תרכיבים 2017

הגברת הדבקה של נגיף באמצעות נוגדנים לא-מנטרלים - נגיף הדנגי

17 מאי, 2017

התפיסה המקובלת היא שמערכת החיסון שלנו תפקידה להגן עלינו מפני מחוללי מחלה. מסתבר, שלא תמיד מחשבה זו נכונה. נגיפים מסויימים פיתחו דרכים כדי לעקוף את מערכות ההגנה של מערכת החיסון.
כדי לתאר תופעה אימונולוגית ייחודית, נתחיל ברקע קליני של מחלת ה- Dengue. מחלת ה- Dengue, היא מחלה נגיפית (נגיף -Flavi), המועברת כמו הרבה נגיפי-Flavi, ע"י יתושים. לנגיף הדנגי 4 זנים שונים (DENV-1 - DENV-4). המחלה בדרך כלל מלווה בחום בלבד, אך יכולה גם להתפתח למחלה קשה שתוביל אף למוות. מדוע חלק מהמקרים מתפתחים לאירועים קשים ואחרים לא? מחקרים אפידמיולוגים הראו, שילדים שנולדו עם נוגדנים אימהיים לנגיף פיתחו בעקבות חשיפה ראשונית לנגיף תמונה קלינית סוערת. עוד נצפה שבמידה והיתה חשיפה ראשונית לנגיף, ומאוחר יותר תתרחש חשיפה לזן אחר של נגיף ה- Dengue (במיוחד כאשר עבר פרק זמן ארוך מהחשיפה הראשונה), המופע הקליני צפוי להיות חמור וקשה בהרבה. מדוע?  מתברר שחשיפה ראשונית לנגיף ה- Dengue, מעוררת יצור נוגדנים הומולוגיים מנטרלים, נוגדנים בעלי יכולת ניטרול הטרולוגי ונוגדנים כנגד הנגיף, אשר חסרים יכולת ניטרול. עם הזמן, הנוגדנים בעלי היכולת ההטרולוגית (תופעה ידועה בין נגיפי ה-Flavi השונים) נעלמים. חשיפה מאוחרת לזן אחר, גוררת הדבקה חריפה הנובעת מפעילות הנוגדנים חסרי יכולת הניטרול. נוגדנים אלה, למעשה נקשרים לנגיף ומקלים על יכולתו לחדור לתאים. כך קורה, שמערכת החיסון, מסייעת לנגיף בתהליך ההדבקה. תופעה זו, מיוחסת לתגובה אימונולוגית מיוחדת ויחודית הנקראת: Antibody-dependent enhancement.

איור: ההחמרה במחלה מתרחשת כאשר נוצרים נוגדנים שלא מנטרלים את הנגיף, לכן הם נקשרים לתאים באמצעות ה- Fc fragment שלהם או באמצעות רצפטורים אחרים. קישור זה מאפשר לנגיף לחדור לתאים, בהם מתרחשת התרבות הנגיפים ושחרורם מביא לגידול בעומס הנגיפי ובעקבות זאת החמרה בחומרת המחלה


ADE

 

Whitehead, S. S. et al. Prospects for a dengue virus vaccine. Nature

התופעה דווחה בהיקפים נרחבים במהלך התפרצויות של המחלה שדווחו בקובה. בשנת 1977, האוכלוסיה המקומית נחשפה לנגיף דנגי-1. כ-20 שנה מאוחר יותר, בשנת 1997 חדר לאזור העיר סנטיאגו נגיף דנגי-2. שיעור האשפוז מאירועים אלה היה פי - 8 גבוה יותר בחולים שהיתה להם חשיפת עבר לנגיף דנגי-1. ככל שפרק הזמן בין החשיפה הראשונה לשניה גדול יותר, כך התמונה הקלינית חריפה יותר. התופעה ידועה ומוכרת במספר מצומצם של נגיפים, אחד הבולטים הוא נגיף ה- Flavivirus האחראי למחלת הדנגי. מתברר שתופעה דומה יכולה להתרחש, גם כאשר החשיפה הראשונית אינה דווקא לנגיף דנגי, אלא לנגיף Flavivirus אחר. זאת, בגלל הדמיון בין נגיפים אלה המעוררים נוגדנים צולבים בחשיפה לנגיפי Flavi.

האם תרכיב יכול לגרום לתופעה דומה ולהגביר את הסיכון לחשיפה מאוחרת לנגיף הדנגי ? התשובה על פי אחד המומחים המובילים בתחום המחקר של מחלת הדנגי,  Scott B. Halstead, היא – כן!
חברת סנופי-פסטר פיתחה תרכיב נגד מחלת הדנגי (CYD-TDV (Dengvaxia, Sanofi Pasteur. התרכיב הראשון שאושר ע"י ארגון הבריאות העולמי וכרגע רשום ב- 11 מדינות.
התרכיב הינו תרכיב חי רקומביננטי, ה"שלד" תרכיב קדחת צהובה ועליו מבוטאים אנטיגנים של ארבעת זני דנגי.
נתוני הבטיחות של התרכיב, שנעשה בקרב 35,000 ילדים בין הגילים 2-16, ב- 10 מדינות אנדמיות, פורסמו לראשונה בכתב העת המדעי: New England Journal of Medicine , בשנת 2015. מה ש - Halstead ראה היה שנתוני הבטיחות של תרכיב סנופי, בקבוצת הגיל של ילדים מתחת לגיל 5, מציגים בעיית בטיחות: ילדים מחוסנים בקבוצת גיל זו, הציגו שיעורי אשפוז הגבוהים  פי 5 מהביקורת הבלתי מחוסנת. מתברר, שהתרכיב על פי דבריו גורם לתופעת ה-ADE. הדבר לא נעלם מחוקרי חברת סנופי, שפטרו את הנושא בהמלצה לחסן רק ילדים מעל גיל 9 שנים.
המצב הגיע לידי כך, ש- Halstead וחוקר נוסף (Rusell: בעברו מנהל מכון מחקר של צבא ארה"ב ומפקד מערך המחקר והפיתוח הרפואי בצבא ארה"ב, כמו גם נשיא מייסד ויו"ר מכון סייבין לתרכיבים), החליטו לפרסם (2016) מאמר בנושא בכתב העת המדעי: Vaccine. החוקרים עברו על הפרסום של חברת סנופי וניתחו בשנית את הנתונים. הממצאים המתפרסמים במאמר מסוכמים כדלהלן:
- בכל קבוצות הגיל, מי שחוסן בתרכיב והיה ללא נוגדנים (מחשיפה קודמת), היה בסיכון גבוה לפתח מחלה שחייבה אשפוז, בעקבות חשיפה מאוחרת לנגיף דנגי פראי.
- בקרב 2029 ילדים מחוסנים בקבוצת הגיל 5 ומטה, שיעור האשפוז בעקבות חשיפה לנגיף דנגי, היתה משמעותית גבוהה יותר 20/2029 לעומת 2/2005 סיכון יחסי הגבוה פי 4.95.

החוקרים טוענים שחברת סנופי, נכשלה באיתור הבעיה הבטיחותית של התרכיב. לנו נראה שגם הרשויות. חברת סנופי השקיעה בפיתוח כ- 1.5 מיליארד דולר במשך 20 שנה. היקף מכירות התרכיב בשנה האחרונה עמד על 55 מיליון דולר.
הנושא לא נעלם מעיניהם של מומחי ארגון הבריאות העולמי, אשר בהמלצות הוועדה המקצועית שלהם (SAGE - 2016) כתבו, שההחלטה על השימוש בתרכיב זה במדינה כלשהי, מחייב בחינה זהירה של המצב האפידמיולוגי במדינה, גם אם לא במפורש, הם מכוונים לחיסון ילדים שנחשפו כבר לנגיף בעבר וזו בדיוק הבעיה על פי Halstead, שאינו חושב שעמדה זו בטוחה מספיק. לדעתו אסור להשתמש בתרכיב לפני שוידאו את הסטטוס הסרולוגי של המחוסן. הקבוצה שיכולה להנות מתרכיב זה היא זו החיובית סרולוגית טרם חיסון. בדעה זו מחזיקים גם מומחים אחרים.